屠呦呦青蒿素 屠呦呦：一生与青蒿结下不解之缘

屠呦呦:我这辈子和黄花蒿有不解之缘

◆20世纪50年代，屠呦呦与娄志琛老师一起研究药材。新华社

◆2015年瑞典国王授予屠呦呦诺贝尔生理医学奖。

1985年，屠呦呦在实验。她一直为中医药科技创新不懈努力。

◆屠呦呦获得诺贝尔奖后。新华社

屠呦呦寄语:“为祖国的科技创新和发展奉献是义不容辞的责任”。

本报记者傅欣欣

疟疾是世界上传染病致死的主要原因之一。据世界卫生组织统计，每两分钟就有一人死于疟疾，每年的4月25日是世界预防疟疾日。21世纪以来，青蒿素及其衍生物已成为世界抗疟一线药物。2000年至2015年，全球可能患疟疾的人数减少了37%，疟疾患者死亡率下降了60%，挽救了620万人的生命。中药青蒿素影响了世界。

前不久，中国中医科学院青蒿素研究中心、中药研究所特聘专家王继刚研究员在国际权威期刊《新英格兰医学杂志》上，与中国中医科学院青蒿素研究中心主任屠呦呦等5位专家共同提出了合理解决青蒿素耐药性的方案。

自1977年青蒿素首次在《科学通报》上发表以来，已经过去了40多年。年近90岁的屠呦呦依然关心自己的科研事业。她谦虚地说:“在全球疟疾防控的战场上，个人的力量是很小的，只有有组织、有针对性的大队伍才能奋战到逐步战胜疟疾。当时的荣誉属于全国‘523’工人，我只是其中之一。放眼世界，国际团队合作应该是‘全球协同’，我希望世卫组织消灭疟疾计划的主要目标能够在2030年实现。”

十几岁的野心，

因病迷上了医学

浙江宁波天一阁是中国现存最早的私人藏书建筑。天一阁博物馆藏有土族族谱和鄞县瑶族族谱，由左和书法家左晓彤签名。

1930年12月，土家族出生了一个女孩，她的父亲屠连贵在《游游·食野秦》中用“游游”二字给女儿取名为屠游游。

优优是屠的第四个孩子，也是第一个女儿，很受长辈们的喜爱。然而，谁也没有想到，屠呦呦出身于书香门第的屠家和富贵人家的姚家，最终却走上了医学研究的道路。

1946年，屠呦呦在宁波私立邕江女子中学读初中时，不幸感染肺结核，被迫休学。在当时的医疗条件下生存并不容易。经过两年多的治疗和调理，她得以改善并继续学习。在此期间，她对医学产生了兴趣。

屠呦呦，1950年毕业于浙江省宁波中学，考入北京大学医学院。1955年大学毕业后，她被分配到卫生部中医研究所中医研究所工作。

20世纪60年代初，邻国越南的人们患上了疟疾。越南领导人访问中国并提出要求，希望帮助研发新的抗疟药物。1967年5月23日，国家科委和中国人民解放军总后勤部在北京召开“疟疾防治药物研究协作会议”，确定了三年研究计划，项目代号“523”。7个省市开展了抗疟药物全面排查筛查。到1969年，已筛选出包括黄花蒿在内的1万多种化合物和中草药，但仍未能取得理想的效果。

1969年1月21日，国家“523”办公室主任白等三人来到中医所，希望中医所也能参加，并特别提到:“中医在抗疟方面做了大量工作，在流行的地方收集秘方进行试验，有些有一定效果但不满意，在用法和配制上也存在问题。我开了很多药方，很多都是大复方。这么多药该怎么办，哪个方子好，什么起主要作用？我们经验少，方法少。我希望你能参与这项任务。”

“文革”期间，中医研究院是重灾区，科研工作完全停止。中医研究院把任务交给中医研究院，指示成立科研小组，有“西学”背景的屠呦呦担任组长。此前，1959年至1962年，屠呦呦在离开卫生部后参加了第三届全国中西医结合班，1965年开始从事植物化学研究。

最难的其实是刚开始的时候，屠呦呦凭借着中西医学两大知识和扎实的基本功，决定从草药研究入手，广泛收集整理历代医案，查阅群众药方，请教老中医专家。短短三个月，她就收集了2000多张处方，精选编辑了包含640张处方的《疟疾单一秘方集》。

之后，屠呦呦开始进行实验研究。而屠呦呦是“抗疟中草药研究”课题组的组长。从1969年5月开始，她开始配制中药水提液和醇提液，送到军事医学科学院进行抗疟药物的筛选。到6月底，她已经送来了50多个样品，其中，辣椒提取物对间日疟原虫模型的抑制率达到了84%。

1969年7月，屠呦呦、郎福临、于亚刚赴海南执行“523”任务。通过临床验证发现，辣椒和辣椒加明矾对大鼠疟疾的抑制率虽然在80%以上，但只能改善疟疾患者的部分症状，不能使患者的疟原虫转为阴性。

1970年9月，屠呦呦与于子类讨论扩大筛选范围。虞子类负责矿物药和动物药，而屠呦呦则负责植物药。但只取了30多个样本，由于没有检测中药抗疟活性的条件，筛查失败。

重温经典，

从零到一的突破

1971年年中，国家疟疾防治领导小组在广州召开了疟疾防治研究座谈会。卫生部领导强调，“523”中医工作只能开展，不能开展。7月初，中医研究院成立疟疾防治课题组，药物筛选工作由4人组成，屠呦呦负责全面工作，郎负责建立大鼠疟疾动物模型。

在两个月的时间里，屠呦呦和他的团队不间断地筛选了100多种中药的水提取物和醇提取物的200多个样品，但结果令人失望。筛选出的中药包括黄花蒿，对疟原虫的最高抑制率仅为40%。

史书上的记载不可信吗？实验方案不合理吗？.....冷静下来的屠呦呦认真分析了以往的研究工作，回顾了历代文献。

黄花蒿在中国已有2000多年的使用历史，最早见于《神农本草经》。青蒿治疗疟疾始于公元340年东晋葛洪的《肘后备急方》。后来宋代有“黄花蒿汤”、“黄花蒿丸”、“黄花蒿祛疟”的记载，元代有“丹溪心法”，明代有“普济方”的记载。明代李时珍《本草纲目》既有前人的经验，也有治疟寒热的实践。清代《温病条辨》、《本草制剂》和民间，黄花蒿也被用来治疗疟疾。

“抱黄花蒿时，水沾二升，汁绞取”——这在《肘后备急方》中的描述，给了屠呦呦新的启发。古人为什么要用“绞汁”？一般中药常用水煎煮或用乙醇提取，但效果不佳。黄花蒿中的有效成分是否避免了高温或酶的影响？况且黄花蒿在什么情况下才能拧出汁液，只有嫩枝嫩叶才会拧出汁液。这还涉及药用部分和收获季节吗？后来实验证明，只有黄花蒿叶中含有有效的抗疟药成分青蒿素，大部分硬茎中不含青蒿素。

屠呦呦也紧随其后。1971年10月4日，乙醚中性提取物191号对疟原虫的抑制率达到100%！1971年底至1972年初，在猴疟模型中获得了相同的结果，证实了乙醚中性提取物是黄花蒿抗疟的活性部位，这是发现青蒿素的关键一步。

随后，国家“523”办要求中药研究所当年在海南疟疾区试用黄花蒿有效提取物，观察临床抗疟效果。

为了进一步的临床研究，必须先制备大量的青蒿醚提取物。很难在短时间内提取出大量的黄花蒿提取物，因为文革期间没有药厂配合。屠呦呦的课题组只能用土法上马，买7个大桶当提取罐，每天加班加点。由于每天接触大量化学溶剂，通风条件差，头晕、鼻出血、皮肤过敏等反应相继出现，屠呦呦还得了中毒性肝炎。

不过，她对此并无怨言。从2000年到2010年，屠呦呦依然说得很清楚:“黄绮的古法历久弥新。中医的防病思想及其在防治现代疾病方面的优势和特点日益突出。中医需要借鉴和补充现代医学。”

提取物是可以获得的，但是在临床前试验中出现了新的问题。在个别动物的病理切片中发现了可疑的毒副作用。如果错过了当年的临床观察季节，还得再等一年。综合分析青蒿的古代用法，结合实验动物的表现，屠呦呦认为不会有疑似毒副作用。对于早期临床试验，她是第一个尝试药物的人。经过一周的观察，她和两个同事都没有发现明显的毒副作用，为临床试验铺平了道路。

就在屠呦呦准备去海南的时候，屠呦呦的丈夫被送到了云南吴起干校，孩子还小，没人照顾。她不得不要求托儿所让她的大女儿全职照顾。后来为了不影响工作，她干脆把二女儿送回了老家。用屠呦呦的话说:“那时候，我们绝对是事业第一，生活不得不让位于事业。”

就这样，屠呦呦带着药奔赴海南昌江疟疾区，最终完成了21例临床抗疟疗效的观察任务，同时在北京302医院验证了9例。1972年11月，在北京召开的“523”办公室主任座谈会上，屠呦呦首次报告了30例黄花蒿中性提取物的临床结果

青蒿素C15H22O5，给世界的礼物

临床有效。下一步是从黄花蒿乙醚中性提取物中分离提取青蒿素，这是一项前所未有的工作。北京产黄花蒿中青蒿素含量只有万分之几。如何大量提取青蒿素？更难。

1972年4月至6月，获得少量颗粒状、片状或针状晶体。12月初，鼠疟试验发现11月8日获得的2号晶体有效，首次确认从黄花蒿中获得的具有抗疟活性的单一化合物。1972年11月8日被定为青蒿素的诞生日。

1973年，中医研究所的同志把青蒿素片送到海南，让当地工作人员观察。结果:流动人口中1例恶性疟有效，2例血中疟原虫数量减少，患者因心律过早收缩而停药，2例无效。青蒿素的首次临床观察是不利的。问题出在剂型上吗？

屠呦呦解释说:“检查寄回来的剩余药片时，大家都觉得药片很硬。用研钵压膜困难，发现片剂崩解有问题，影响药物吸收。”因此决定用青蒿素原粉直接制成胶囊，在疫区观察到3例患者均有效，表明青蒿素临床疗效与实验室一致。一种新的抗疟药确实诞生了！

据档案记载，1973年4月，屠呦呦课题组鉴定青蒿素为无氮化合物，分子量为282，分子式为C15H22O5，属于倍半萜类。

1977年，青蒿素的三维结构首次发表在《科学通报》上。1981年10月，在中国首次向世界全面披露青蒿素抗疟成果的会议上，屠呦呦第一个代表课题组作了题为《青蒿素的化学研究》的报告。1986年，“青蒿素”获得我国新药审批办法实施以来的第一个一类新药证书。

针对青蒿素复出率高的问题，屠呦呦创制了一种新药——双氢青蒿素，其临床抗疟疗效是前者的10倍。1992年，“双氢青蒿素及其片剂”获得一级新药证书和“中国十大科技成果”。双氢青蒿素，商品名“克泰新”，长期以来一直是中国领导人访问非洲的必备礼物。在那里，“克泰新”被称为“神奇的药”，有些人甚至给自己的孩子取名为“克泰新”。

自1995年起，世界卫生组织先后将蒿甲醚、青蒿琥酯和我国研制生产的蒿甲醚-苯戊醇类化合物列入《WHO基本药物目录》第9、11、12版，并向世界各国推荐。中国研制的青蒿素类抗疟药首次进入世卫组织基本药物目录，这在历史上尚属首次。青蒿素类药物在全球的广泛应用，大大降低了全球疟疾的死亡率，成为全球治疗疟疾的首选药物，得到了世界的认可。

2011年9月24日，81岁的屠呦呦登上美国拉斯克医学研究奖颁奖台。陪审团称赞她“发现了青蒿素，一种治疗疟疾的药物，它拯救了全世界数百万人的生命，尤其是在发展中国家”。

在“523”项目中，仅青蒿素鉴定会就有6家主要研究单位和39家主要合作单位，100多人参加了鉴定会。其中，屠呦呦发挥了多大的作用？拉斯克医学研究奖给出了答案:屠呦呦是第一个将青蒿素引入“523”项目的人，第一个提取出具有100%抗疟活性物质的人，第一个做青蒿素临床试验的人，这支持她获得了这个奖项。

四年后，诺贝尔生理学或医学奖再次肯定了科学发现的鼻祖，授予了对青蒿素发现起决定性作用的屠呦呦。诺贝尔生理学或医学奖组委会秘书格伦·汉森说:“毕竟，个人可以有所发现，而不是组织。在一个组织和机构变得越来越重要的时代，识别真正具有创造力并改变世界的个人变得越来越重要。”

屠呦呦的伟大发现是偶然也是必然。肘后备方流传千年。是屠呦呦将现代科学方法与中医理论相结合得到青蒿素，体现了她作为科学家的创新思维。

“优优，食野之秦”是屠呦呦名字的代号，她的一生与艾草有着千丝万缕的联系。正是她从中医经典中发现了黄花蒿“济世救人”的巨大能量，使其熠熠生辉。

屠呦呦，1930年出生于浙江宁波，中国中医科学院药师、终身研究员、首席研究员。1955年毕业于北京医学院药学系，分配到卫生部中医研究所工作。历任中药研究所化学系主任、副研究员、研究员、青蒿素研究中心主任，2001年聘为博士生导师。2009年，青蒿素和青蒿素类药物出版。

60多年来，屠呦呦凭借“西学东渐”的知识结构优势，一直从事中药化学、生药学、炮制学等领域的研究，成绩斐然。国家奖励第一批有突出贡献的中青年专家。1979年获国家发明奖二等奖，2002年获新世纪第一位女发明家称号，2003年获泰国玛希多皇家医学贡献奖，2009年获唐氏中医发展奖，2011年获美国拉斯克-德贝基临床医学研究奖，2015年获哈佛医学院沃伦·阿尔波特奖和诺贝尔生理学或医学奖2017年1月获国家最高科学技术奖。2018年12月，作为中医药科技创新的杰出代表，被授予改革先锋称号。